Sie sind hier: Komplementations Gruppen
Zurück zu: Was ist XP ?
Allgemein:
Seite auf deutsch
Site in english
Côté en français
Impressum
Nach heutigen Erkenntnissen wird XP in sieben Komplementationsgruppen (XP-A bis XP-G) eingeteilt, die durch verschiedene Nukleotidexzisionsreparaturdefekte charakterisiert sind. Die Komplementationsgruppen konnten durch Zellfusionsstudien bestimmt werden. Bei den sieben XP-Komplementationsgruppen ist die Funktion des defekten Enzyms bereits bekannt :
Bei XP-A und XP-E liegt eine mangelhafte Erkennung und Bindung geschädigter DNA vor. Den Komplementationsgruppen B und D fehlen intakte Gene, die für Helicasen kodieren und die bei der Transkription mitwirken. Bei den Komplementationsgruppen F und G ist eine Endonuklease defekt, und bei XP-C liegt offensichtlich ein Defekt in der Reparatur nicht-transkribierter DNA vor.
Die XP-Komplementationsgruppen A bis G unterscheiden sich durch Manifestationsalter, Häufigkeit, Schwere des Krankheitsbildes und Art der lichtinduzierten Tumoren. Zudem muß man annehmen, daß jede der sieben Komplementationsgruppen eine besondere genetische Einheit darstellt und daß alle Gruppen autosomal-rezessiv vererbt werden . Da jede Komplementationsgruppe also ein eigenständiger genetischer Subtyp ist, sind selbst die Reparaturdefekte von Zellen derselben Komplementationsgruppe nicht identisch. Zudem unterscheiden sich die XP-Patienten innerhalb einer Komplementationsgruppe auch hinsichtlich der klinischen Ausprägung des Krankheitsbildes voneinander und zeigen daher auch nicht unbedingt ähnliche Symptome. Zusätzlich zu den sieben Komplementationsgruppen existiert die sogenannte XP-Variante (V), die einen Defekt in der Postreplikationsreparatur von DNA-Schäden aufweist. Wie man anhand der Tabelle erkennen kann, treten je nach Art der jeweiligen Komplementationsgruppe verschiedene Schweregrade der Hautsymptome und der assoziierten neurologischen Schäden auf:
Somit zeigt also die XP-Komplementationsgruppe A als eine der schwersten Ausprägungen von XP mit niedrigen Werten in der DNA-Reparaturfähigkeit früh einsetzende, schwere Hautsymptome mit schweren neurologischen Veränderungen. Schwere Hautsymptome können auch bei den Gruppen B und C auftreten. Neurologische Störungen kommen zusätzlich bei den XP-Gruppen B, F, G und D vor. Dabei besitzen anscheinend die Gruppen A und D die höchste Inzidenz assoziierter neurologischer Schäden. Zusätzlich sind die Komplementationsgruppen D und B gelegentlich mit der Trichothiodystrophie und mit dem Cockayne-Syndrom vergesellschaftet. Oft ist auch XP-G mit dem Cockayne-Syndrom assoziiert. Früher wurden XP-Patienten mit schweren neurologischen Störungen (z.B. zerebellare Ataxie, Mikrozephalie, Gehörlosigkeit, Hypogonadismus und körperliche Retardierung) unter dem sogenannten De-Sanctis-Cacchione-Syndrom zusammengefaßt. Diese Bezeichnung ist heute jedoch nicht mehr gebräuchlich .
Die Xeroderma pigmentosum-Variante (XP-Variante)
Etwa ein Drittel aller XP-Patienten entspricht schätzungsweise keiner der eben beschriebenen sieben „klassischen„ Komplementationsgruppen . Diese Betroffenen fallen unter die sogenannte XP-Variante. Bis heute ist noch unklar, ob die Variantform ebenfalls autosomal-rezessiv vererbt wird und ob sie sich noch in Untergruppen aufteilen läßt. Sicher ist jedoch, daß die XP-Variante keine signifikanten regionalen Unterschiede in der Vorkommenshäufigkeit zeigt und weltweit auftritt.
Im Gegensatz zu den übrigen XP-Komplementationsgruppen zeigen die Zellen der „XP-Varianten-Patienten„ eine normale Exzisionsreparatur. Dagegen ist hier die Postreplikationsreparatur vermindert . Die genaue Störung liegt in der Rekombination der DNA nach dem Ausschneiden der schadhaften Stellen. Als Ursache wird eine Hemmung der Postreplikationsreparatur durch Koffein diskutiert .
Klinisch zeigen Patienten der XP-Variante eine spätere Erstmanifestation der Hautveränderungen und der Tumorbildung. Im Gegensatz zu den sieben „klassischen„ XP-Gruppen tritt die klinische Symptomatik hier vorwiegend während oder nach der Pubertät auf. Aus der deutschen Fallstudie von Thielmann und Mitarbeitern („Mannheim XP Collection„) geht hervor, daß das Durchschnittsalter für die Ausbildung der ersten permanenten Hautveränderungen bei Patienten der XP-Variante bei etwa 19,4 Jahren liegt . In der Kindheit der Betroffenen kommt es oft auch nicht zu den sonst üblichen atrophischen Hautveränderungen und Pigmentflecken. Erkannt wird die XP-Variante vorwiegend an der ungewöhnlichen Entwicklung vieler bösartiger Hauttumoren, die im frühen Erwachsenenalter an den sonnenexponierten Hautstellen auftreten. Dabei können die Hautveränderungen von mild bis schwer variieren. Es kommt jedoch nicht zu der zusätzlichen Ausbildung neurologischer Symptome. Daher wird der Gesamtverlauf der Variante oft als bedeutend milder und günstiger bezeichnet als der Krankheitsverlauf der „klassischen„ Komplementationsgruppen. Dennoch gibt es auch für die Patienten der XP-Variante bislang noch keine Heilung, weshalb auch hier ein konsequenter UV-Schutz angezeigt ist .
Das Cockayne-Syndrom (CS)
Nach neusten Erkenntnissen wird das Cockayne-Syndrom (CS) ebenfalls zu XP gezählt. Denn einige XP-Patienten zeigen neben den typischen „XP-Symptomen„ auch Anzeichen eines Cockayne-Syndroms. Das gilt vor allem für Patienten der XP-Gruppen B, D und G. Bislang ist der genaue Zusammenhang zwischen XP und dem Cockayne-Syndrom nur teilweise geklärt.
Das Cockayne-Syndrom ist eine seltene, ebenfalls autosomal-rezessiv vererbte Genodermatose noch ungeklärter Ursache, die meist ab dem 2. Lebensjahr eintritt und unter anderem mit Lichtüberempfindlichkeit einhergeht. Das Cockayne-Syndrom ist zudem häufig mit Mikrozephalie, dysproportioniertem Minderwuchs, zerebraler Verkalkung, geistiger Retardierung, Sehnervenschwund, Gehörlosigkeit und Erkrankungen des ZNS assoziiert, aus denen meist Gangstörungen und Beugekontrakturen resultieren. Auffällig sind bei diesem Syndrom die auftretenden Gesichtsfehlbildungen, wie ein anomal weiter Oberkiefervorstand, eingesunkene Augen mit kleinen Lidöffnungen, tiefsitzende, fehlgebildete Ohren und ein „vogelartiges„ Gesichtsprofil. Abhängig vom klinischen Verlauf unterscheidet man einen milden Typ I und einen schwer verlaufenden Typ II. Die mittlere Lebenserwartung beträgt ca. 12 Jahre, wobei der Tod häufig durch eine vorzeitige Arterienverkalkung oder durch Glomerusklerose hervorgerufen wird.
Es wird angenommen, daß beim Cockayne-Syndrom ebenfalls Enzyme der Nukleotidexzisionsreparatur fehlerhaft sind. Im Gegensatz zu XP-Patienten ist das Krebsrisiko bei CS-Patienten in den meisten Fällen allerdings nicht erhöht, obwohl ebenfalls eine vorzeitige Hautalterung auftritt. Als Ursache dafür wird vermutet, daß Patienten mit dem Cockayne-Syndrom aufgrund ihres intakten Immunsystems und der normal verlaufenden Killerzellmechanismen keine Hauttumoren ausbilden, trotz gleicher DNA-Reparaturdefekte wie bei XP.
De-Sanctis-Cacchione-Syndrom
Erwähnt werden muß zusätzlich das sogenannte De-Sanctis-Cacchione-Syndrom, das noch häufig in der Literatur aufzufinden ist. Unter dem sogenannten De-Sanctis-Cacchione-Syndrom wurden vor allem in der älteren Literatur besonders schwere XP-Krankheitsbilder mit Minderwuchs, Mikrozephalie, geistiger Behinderung, Hypogonadismus und neurologischen Störungen im Sinne einer Friedreich-Ataxie zusammengefaßt. Diese neurologischen Störungen traten bei den Betroffenen bereits in früher Kindheit zusammen mit den typischen Hautveränderungen des XP auf. Das De-Sanctis-Cacchione-Syndrom galt als schwerste Ausprägungsart von XP. Eine derartige Maximalvariante wurde erstmals von Neisser erkannt und 1932 von De Sanctis und Cacchione publiziert. Die Diagnose De-Sanctis-Cacchione-Syndrom ist heute allerdings nicht mehr gebräuchlich. Denn inzwischen hat sich herausgestellt, daß die mit dem De-Sanctis-Cacchione-Syndrom assoziierten Symptome ebenfalls bei Betroffenen verschiedener XP-Komplementationsgruppen auftreten können - und hier besonders bei XP-D- und XP-A-Patienten . Daher gilt die Bezeichnung De-Sanctis-Cacchione-Syndrom heute in der Regel als veraltet und wird daher nicht mehr verwendet.
XP wird autosomal-rezessiv vererbt und zählt zu den monogenen Erbkrankheiten des Menschen, bei denen die Ausprägung der Krankheitsmerkmale von einem Gen abhängt. Bei der Vererbung autosomaler Erkrankungen spielt das Geschlecht der Genträger keine Rolle. Das defekte Gen ist bei autosomal vererbten Krankheiten nämlich auf allen übrigen Chromosomen (Autosomen) lokalisiert, nur nicht auf den Geschlechtschromosomen wie bei X-chromosomalen Erbleiden. Autosomal bedeutet in diesem Zusammenhang auch, daß die Erkrankung gleichermaßen bei Jungen wie bei Mädchen auftreten kann, weil die Information, die die Erkrankung verursacht, auf einem der Autosomen und nicht auf einem der beiden Geschlechts-chromosomen gespeichert ist (Gonosomen) .
Bei einem autosomal-rezessiven Erbgang wird die Erbkrankheit nur dann ausgeprägt, wenn ein homozygoter Gendefekt vorhanden ist. Das bedeutet, daß beide Allele in gleicher Weise mutiert sein müssen, damit die Krankheit bei den Nachkommen in Erscheinung treten kann. Ist nur ein Allel defekt, sorgt das nicht mutierte Allel dafür, daß die heterozygoten Genträger nicht erkranken. Aus diesem Grund haben Patienten mit autosomal vererbten Erkrankungen meist gesunde Eltern, die heterozygote Genträger sind, davon in der Regel aber erst durch die Geburt eines kranken Kindes erfahren. Auch die Eltern von XP-Kindern bzw. die heterozygoten Anlageträger für XP zeigen gewöhnlich keine klinischen Symptome. Zudem verfügen sie anscheinend auch über eine normale DNA-Reparaturkapazität. Allerdings gibt es in der Literatur auch Hinweise dafür, daß selbst der Defekt eines der beiden Allele zu klinischen Erscheinungen disponieren kann. So konnte bei einigen Eltern von XP-Patienten dennoch eine reduzierte DNA-Reparaturfähigkeit in den Zellen festgestellt werden. Zudem wiesen einige Anlageträger teilweise sogar eine viermal höhere Neuerkrankungsrate von Hauttumoren auf als Nicht-Heterozygote.
Die folgende Abbildung soll nun den Erbgang und das Erkrankungsrisiko bei einer autosomal-rezessiven Erkrankung wie XP verdeutlichen:
Abbildung: Abb. 2: - Vererbungsstammbaum bei autosomal-rezessiven Erkrankungen
Wie die Abbildung zeigt, liegt das Erkrankungsrisiko bei einer autosomal-rezessiven Erkrankung für die männlichen und weiblichen Nachkommen heterozygoter Anlageträger bei 25%. Das Wiederholungsrisiko für jede Schwangerschaft beträgt somit ebenfalls 25% (1:4). Bei diesem Erbgang werden zudem 50% der Nachkommen wieder heterozygote Genträger für die Krankheit sein und nur 25% der Kinder sind klinisch und genetisch gesund. Somit sind zwei Drittel der gesunden Geschwister eines Erkrankten heterozygot und laufen Gefahr, auch kranke Kinder zu bekommen, falls ihr Partner ebenfalls Anlageträger ist. Dabei stünde einem Kinderwunsch von XP-Patienten eigentlich nichts im Wege. Denn die Wahrscheinlichkeit, daß die Kinder von XP-Patienten erkranken, ist relativ gering, da die Krankheit nur bei Weitergabe des defekten Gens von Mutter und Vater auftritt. Die Wahrscheinlichkeit, daß z.B. eine erkrankte XP-Patientin auf einen Mann trifft, der Anlageträger für XP ist, ist aufgrund der Seltenheit der XP-Gene sehr gering, kann allerdings nicht ausgeschlossen werden. Eine mögliche Blutsverwandtschaft kann dabei die Wahrscheinlichkeit für das Zusammentreffen gleicher autosomal-rezessiver Gendefekte erhöhen. Eine Blutsverwandtschaft der Eltern konnte auch bei etlichen XP-Patienten festgestellt werden (bei ca. 31%) .
Letztlich bleibt zu erwähnen, daß die XP-Fälle innerhalb einer Familie meist gleich schwerwiegend oder mild sind. Weist das erstgeborene XP-Kind innerhalb einer Familie also schwere neurologische Störungen auf, so entwickelt ein zweites, ebenfalls betroffenes Kind derselben Familie oft dieselbe Krankheitsausprägung . Dabei haben solche „XP-Geschwister„ gewöhnlich auch gleich stark ausgeprägte DNA-Reparaturdefekte. Bei XP besteht also eine sogenannte intrafamiliäre Konstanz, weshalb man von der Komplementationsanalyse eines XP-Kindes (z.B. XP-D) auf die Komplementationsgruppe eines ebenfalls betroffenen Geschwisterkindes schließen kann (ebenfalls XP-D) .